Томазо Ландолфи е роден на 9 август 1908 година во Пико, мало италијанско село сместено на северната граница од тогашното Кралство на Двете Сицилии, син на Пасквале и на Ида Нигро, припадник на позната фамилија од древната Луканија. Татковото стебло на земјопоседници со благородничко потекло историски било посветено на хуманистичките дисциплини и оттаму, но и од својата богата библиотека, тој го добива првиот поттик за својот повик како писател.
Неговото детство и неговиот живот се засекогаш обележани од смртта на мајката, која настапила кога Ландолфи имал едвај две години. Го израснале жените од домот, а тој доста рано започнува со патувања од родното село кон полуостровот, следејќи го таткото или другите роднини на еден вид културен аџилак, долги патувања на спознавање, кои ќе му ги прошират интересите за уметноста, музиката и за театарот. Семејството често се сели со цел да го пронајде најсоодветното училиште што ќе одговори на длабокиот немир што го негува младичот во однос на своите училишни обврски. Монтепулчано, Прато, Трст се само некои од попатните станици на ова патување. Таму го продолжува своето образование, но најмногу се задржува во Рим, каде што во 1927 година го завршува средното образование, како вонреден ученик. Иако нема голем интерес за учењето што му е наметнато, уште од својата младост посветено ги чита класиците од различни земји и изучува јазици. Неговите први поетски и наративни обиди датираат од периодот на средното училиште.
Во 1927 година, Ландолфи се запишува на Филолошкиот факултет на Универзитетот во Рим, а веќе следната година ги продолжува студиите во Фиренца. Во овој град, кој тој особено го сакал и кој ќе го претпочита низ годините, Ландолфи наоѓа плодна почва каде што го исполнува вториот период од својот развој како личност и како интелектуалец. Уште оттогаш тој покажува аверзија кон системот и кон неговите норми. Ретко ги посетува предавањата на факултетот, но се оддава на интензивни самостојни студии водени од луцидна интелигенција и од ненаситна љубопитност, дури и за неконвенционалните теми. Еднакво важни се и средбите во кафулето „Сан Марко“ (близу универзитетот) и во „Црвените туники“, со личности што ќе станат најпознатите книжевници и мајстори на критиката. Ако си ги споменеме нивните имиња, ќе разбереме каков поттик претставувало нивното присуство за младиот Ландолфи и каков неверојатен импулс ѝ дал градот Фиренца на културата во тие години: од Еуџенио Монтале до Елио Виторини, од Антонио Делфини до Марио Луци, од Васко Пратолини до Алфонсо Гато, од Оресте Макри до Леоне Траверсо, од Романо Биленки до Пјеро Санти; ова е само дел од нив, без да ги набројуваме меѓународните уметници и гости што повремено доаѓале во градот на криновите.
Во тие години и на тоа место, благодарение на пријателот Ренато Поџоли, славист, тој започнува со изучување на рускиот јазик, издејствувајќи факултетот да состави надворешна комисија што ќе му дозволи да ја брани дипломската теза во 1932 година на тема за творештвото на поетесата Ана Ахматова. Владеењето на рускиот, како и на други јазици, од него ќе направи еден од најзначајните книжевни преведувачи и долго време ќе биде тесноповрзано со неговата работа како писател.
Во Фиренца, каде што останува и по завршувањето на факултетот, Ландолфи води бурен живот, распнат меѓу љубови, пријатели, клубови, ноќи минати во лутање низ градот и во коцкање. Сведоштвата од тој период зборуваат за неговиот слободен дух, за Ландолфи актерот, кој знаел да маѓепса со своите измислици и да ги исмее моќта, обичните места, публиката, несреќникот кому му дошол редот, дури и ако тој се викал Карло Емилио Гада. Непристојното однесување во 1943 година ќе го доведе до тоа да биде затворен неколку недели во тогашниот затвор во Фиренца под обвинение за антифашизам. Случка што по војната, за разлика од другите, никогаш не ја искористил за да профитира.
Во триесеттите години патува неколкупати заради студиите: Берлин, Келн, Лондон и Париз, а краток период отслужува и воен рок. Во истиот период, неговите соработки со најважните списанија од областа, како „Книжевна Италија“, „Карактери“, „Книжевност“, „Римско пладне“, „Квадривиум“, „Мартовско поле“, „Денес“, стануваат сè поинтензивни. Тука Ландолфи ги објавува своите раскази, пишува книжевна критика за италијански и за странски автори и рецензира изведби од различни жанрови. Во овие списанија и дневни весници тој го објавува она што подоцна ќе биде собрано во еден том. Во 1930 година во списанието „Книжевни бдеења“ го објавува својот прв расказ, „Марија Џузепа“, додека во 1937 година излегува неговата прва збирка, „Дијалог за најголемите системи“.
Во оваа декада, тој ја започнува својата работа како преведувач од руски, од германски и од француски јазик. Првата верзија на некои необјавени дела од Лав Н. Толстој се појавува во 1934 година во весникот „Запад“, додека во 1941 година излегува преводот на „Раскази од Петербург“ од Николај В. Гогољ.
На крајот на Втората светска војна, неговата родна куќа е окупирана во различни периоди од спротивставените војски, бомбардирана и најпосле заземена од раселени лица; сè на сè, претрпела многу кражби и уништување. Овие случувања оставаат длабока трага врз духот на писателот и како лузни, означувајќи ја неговата проза, ги засилуваат неговите идеи за миговноста на животот. За да ги избегне чистките, се сели во Рим, па во Пико, следејќи ги вестите што повремено го најавуваат движењето на трупите. По завршувањето на конфликтот, Ландолфи престојува повремено, уште неколку години, во Фиренца, пред да ја замени за друго место. Но никогаш не се оддалечува целосно од неа, го врзуваат премногу спомени и силни емотивни врски со градот.
Во 1955 година, со надеж за нов живот, одлучува да се земе со една млада девојка со која, во рок од петнаесет години, ќе има две деца. Создавањето семејство ќе ги инспирира најтрогателните страници од неговото творештво. Но тој никогаш не успева да ги приспособи животниот и работен стил на новодојдените и никогаш нема да ги преземе обврските што ги наметнува новонастанатата состојба.
Во втората половина од векот, соработува со различни весници: од 1951 до 1969 година соработува со „Светот“, а во 1954 и од 1963 до 1979 година се појавува на третата страница на најзначајниот италијански дневен весник, „Кориере дела сера“. Текстовите се во линија на претходните, на кои им ги придодава сè повеќе колумните, кои во неговиот случај се насочени кон уметничка проза со автобиографски карактер; критичките списи постепено ќе ги напушти и таквиот начин на израз, како и оние што го практикуваат, ќе му станат одбивни.
Ландолфи има ексклузивни договори што го врзуваат да публикува со издавачите „Валеки“ (од 1939 до 1972) и „Рицоли“ (од 1972 до 1992), но различни изданија излегуваат и за други издавачки куќи, како „Мондадори“, „Бомпјани“, „Еинауди“; додека во деведесеттите години ќе издава за „Аделфи“.
Со минувањето на годините, тој сè повеќе се затвора во себе, згрозен од животот и од сопственото постоење, нема трпение за никого и за ништо и ги ограничува преселбите во Пико, во Рим и, кон крајот на педесеттите години, во лигуриската ривиера: Рапало, Арма ди Таџа и Сан Ремо, каде што ја сели и фамилијата. Неговата тврдоглавост го доведува дотаму што одбива да биде „проголтан“ од системот, дури и кога станува збор за неговиот драг пријател Леоне Траверсо, кој, во 1962 година, ќе му понуди да ја води Катедрата по руска книжевност на Универзитетот во Урбино.
Талентираниот актер и забавувач од неговата младост и зрелост ќе ги замени еден мрачен меланхоличар. Како што е редот во секое проклетство, Ландолфи продолжува да се коцка (Сан Ремо, Венеција, Монте Карло, Сан Винсент) во непознат број казина, каде што ги губи личното и семејното наследство; пишува по цели вечери, пие и пуши неизмерно многу и се повлекува во долги периоди на самотија во семејната куќа во Пико, каде што го пишува поголемиот дел од своите дела. Во 1967 година е објавен неговиот последен превод: „Маѓепсаниот патник“ од Николај С. Лешков.
Од почетокот на седумдесеттите години, лошите животни навики полека си го наплаќаат долгот, та тој ги минува последните години од животот низ разни болници, никогаш не престанувајќи со работа. По многуте болести, на 8 јули 1979 година, писателот умира во Рончиљоне, град северно од Рим, во болницата каде што бил примен на лекување по којзнае кој пат. Една година пред смртта, излегува неговата последна книга, „Сенешто“, со која се запечатува неговото плодно творештво во знакот на големата книжевност.